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【医学与健康科技创新工程项目进展快报第243期】

血液病医院马小彤团队首次揭示TWIST1是白血病干细胞重要调控因子

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2023年9月28日,js345线路检测血液病医院(js345线路检测血液学研究所)马小彤团队在Haematologica《血液学》在线发表了题为Twist family BHLH transcription factor 1 is required for the maintenance of leukemia stem cell in MLL-AF9+ acute myeloid leukemia(TWIST1是维持MLL-AF9+ 急性髓系白血病干细胞的重要因子)的文章。该研究首次揭示转录因子TWIST1在MLL-AF9+ 急性髓系白血病(MLL-AF9 AML)的白血病干细胞(LSC)中高表达及其表达调控机制,证实TWIST1是调节LSC功能的重要因子,发现TWIST1是一个新的HOXA9辅助因子,为阐明MLL-AF9 AML发病机制提供新线索。

混合谱系重排急性髓系白血病(MLL-r AML)中最常见的亚型是MLL-AF9 AML,具有高侵袭性、缓解率低、易复发、生存期短等特点,目前尚无有效治疗手段。MLL-AF9融合蛋白可通过表观遗传学及转录调控诱导造血干祖细胞干性相关基因的异常表达,使之转化成为LSC。LSC是一小群具有自我更新能力的细胞群体,是导致白血病发生、复发和耐药的主要原因。MLL-AF9最重要的靶基因是HOXA9及辅助因子MEIS1和PBX3,它们在MLL-AF9 AML发生发展中起重要作用,但三者单独存在均不能诱发AML。目前为止,MLL-AF9 AML的发生进展机制及LSC的调控机制尚未完全阐明。

该研究证实TWIST1在MLL-AF9 LSC中具有极高的表达水平,且它的高表达是由KDM4C基因通过降低组蛋白H3赖氨酸9三甲基化修饰(H3K9me3)水平所调控。TWIST1是LSC维持存活、静息态和自我更新能力所必需的,促进MLL-AF9融合蛋白介导的AML的发生和进展。随后,该研究通过质谱分析、免疫共沉淀以及GST pull-down实验首次报道TWIST1和HOXA9存在直接相互作用,并共同诱导急性髓系白血病发生。最后,该研究利用转录组测序证实TWIST1通过直接转录激活WNT5a/RAC1通路来调控LSC功能。该研究有助于深入理解MLL-AF9 AML发病机制,为发现新的临床治疗靶点提供重要理论依据。

该研究获js345线路检测医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-019)和国家自然科学基金(面上项目82270122、面上项目82070113、重点项目81730006)的支持。血液病医院马小彤研究员为通讯作者,血液病医院王楠助理研究员、博士生尹静和博士生尤娜为共同第一作者。

论文链接:https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.282748