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【医学与健康科技创新工程项目进展快报第244期】

血液病医院竺晓凡/张英驰团队首次解析急性T细胞淋巴细胞白血病克隆演化模式并揭示耐药新机制

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2023年106日,竺晓凡/张英驰团队在Blood血液杂志在线发布了题为Clonal Evolution Dissection Reveals High MSI2 Level Promotes Chemo-resistance in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia(急性T细胞淋巴细胞白血病克隆演化模式研究揭示MSI2参与化疗耐药机制研究)的研究论文。此研究利用单细胞多组学技术解析了儿童急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)的白血病克隆演化模式,揭示了克隆演化过程中RNA结合蛋白MSI2通过调控癌基因MYC表达诱导化疗耐药的分子机制。

急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)是一类侵袭性儿童血液系统恶性肿瘤。相比儿童急性B细胞淋巴细胞白血病T-ALL独特的生物遗传学特征和复杂的分子学发病机制,已发现治疗靶点少,总体疗效较差,复发T-ALL的耐药机制挖掘仍是领域内研究的重点和难点。

该研究完成了5对初诊-复发(Dx-Rel)配对的T-ALL患儿CD7+骨髓单个核细胞单细胞转录组及T细胞抗原受体测序,结合单细胞基因靶向测序验证,揭示复发T-ALL白血病存在2种类型的克隆演化模式:即主克隆发生改变的克隆更替(Shift)和同一主克隆持续存在但转录特征改变的克隆漂移(Drift)

通过解析复发白血病主克隆特征并结合分子生物学实验,该研究发现并证实了MSI2通过转录后调控稳定MYC mRNA及蛋白水平表达。进一步队列研究发现,MSI2高表达与化疗耐药及化疗后偏高水平的微小残留病密切相关。推测化疗过程中MSI2不断上调,会进一步提高包括MYC在内的癌基因蛋白水平表达,导致白血病细胞抗凋亡机制激活和化疗耐药,进而引起白血病化疗缓解后复发。

体外药理模型和小鼠体内实验表明,MSI2功能抑制剂(Ro 08-2750)与T-ALL诱导及巩固化疗中重要的细胞毒药物柔红霉素和阿糖胞苷具有显著的协同作用,Ro 08-2750联合化疗药物,能够延缓白血病细胞的体内扩增并显著延长白血病模型小鼠生存时间,该发现为儿童T-ALL靶向治疗联合化疗克服耐药及复发提供了新思路。

该研究获国家重点研发计划(2021YFA1101603)、国家自然科学基金(面上项目82270189、重大项目81890992)、js345线路检测医学与健康科技创新工程(2022-I2M-1-022、2021-1-I2M-1-040、2022-I2M-C&T-B-088)及细胞生态海河实验室创新基金(22HHXBSS00039)的支持。血液病医院竺晓凡主任医师、张英驰研究员及章婧主治医师共同通讯作者血液病医院章婧主治医师、段永娟主管技师、武鹏副研究员及诺禾致源原项目经理常燕霞为共同第一作者

论文链接:https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2023020490/498227/Clonal-Evolution-Dissection-Reveals-High-MSI2